四川省中药饮片冷冻干燥技术指导原则（试行）

一、概述

中药饮片传统干燥常采用晒干、阴干或烘干。近年来，冷冻干燥技术应用于中药饮片的干燥，呈增长的态势，如三七、天麻、枸杞等冷冻干燥饮片，已有省级地方标准发布。由于冷冻干燥应用于中药饮片干燥的历史较短，基础研究尚不充分，特别是冷冻干燥对中药饮片生物学特性、物质基础、质量稳定性等方面的影响，尚需全面深入的研究。为指导和规范冷冻干燥技术在四川省中药（民族药）饮片干燥中的应用及质量研究，加强冷冻干燥饮片的质量管理，特制定本技术指导原则。

本指导原则中的“冷冻干燥”，是指将鲜药材经过预冻后，在真空条件下加热，水分直接从固态升华为蒸汽而除去的干燥技术。

二、基本原则及要求

（一）基本原则

1.遴选的品种应有中医临床需求，其基原应收载于法定药品标准，种植、采收、加工等应当符合《中药材生产质量管理规范》及《川产道地药材全产业链管理规范及质量标准提升示范工程工作方案》相关技术原则。

2.应充分论证冷冻干燥品种的必要性和优势，一般选择不易干燥或采用传统干燥方法后难于切制或粉碎的药材品种。

3.应综合评估鲜药材的产地、运输、储藏等因素，优先选用四川具有资源优势的地产药材品种。

4.有产地加工特殊要求（如蒸、煮、发汗等）的品种，应按相关要求加工后再进行冷冻干燥。

（二）基本要求

1.冷冻干燥对中药饮片生物学特性、物质基础、质量稳定性等方面的影响，应进行全面研究和评估，通过详实的中药饮片冷冻干燥与传统干燥的比较研究数据，尽可能全面地反映冷冻干燥中药饮片与传统干燥饮片的关键质量属性是否一致，以证明采用冷冻干燥的必要性、科学性和合理性。

2.中药饮片冷冻干燥，较之于传统干燥工艺，具有特定的加工条件及要求，应通过研究优化工艺参数，在制法项下相对明确。

3.对于毒性药材、孕妇禁用或慎用的药材，应对其安全性进行相关研究。

三、研究技术要求

（一）立题依据

立题依据应该从研究现状、标准现状、产业现状、研究目的及意义等方面，阐明制修订中药饮片冷冻干燥质量标准的必要性。

（二）鲜药材研究

1.鲜药材的运输与贮存

鲜药材采集后，应制定产地的暂存条件和时限、从产地运输到生产厂区的运输方法、运输过程的保存条件、运输时限等管理要求。

2.鲜药材的质量标准研究

无鲜药材质量标准的品种，应制定内控质量标准。

（三）工艺研究

对鲜药材进行净制、切制、冷冻干燥、灭菌等工艺研究，应确定工艺参数及相关生产设备。一般应采用同一批次鲜药材按照同一工艺连续生产3批进行验证，工艺验证的批量应与生产设备规模相适应。

1.净制工艺

常用的方法有挑选、风选、水选、筛选、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞等。通过研究选择合适的净制方法，达到规定的净度要求。

2.切制工艺

根据需要切制的，一般为趁鲜切制，应该明确切片方式、厚度等关键工艺参数，特别是需要评估片型对冷冻干燥的影响。

3.冷冻干燥工艺

冷冻干燥工艺包括预冻、升华干燥及解析干燥3个阶段。预冻阶段应该明确预冻的温度、时间等关键工艺参数；升华干燥、解析干燥阶段应该明确温度、压力、时间等关键工艺参数。应提供冷冻干燥全过程的冻干曲线。

4.灭菌工艺

需要对微生物限度进行控制的，应采取适宜的灭菌方式，研究确定灭菌的关键工艺参数。

（四）包装

采用的直接接触药品的包装材料或容器应符合药用要求，并提供相关的证明性文件、来源、质量标准、检验报告书及选用依据，必要时应进行相容性研究。

（五）质量对比研究

质量对比研究是指采用同一批鲜药材，在实验室规模下，同时开展冷冻干燥和传统干燥的对比研究。通过研究，应明确冷冻干燥与传统干燥的关键质量属性的一致性，并体现冷冻干燥的优势。

1.样品收集

至少选择10批鲜药材，每批至少1kg（贵细药材酌减）。对比研究用样品鲜药材应为同一批。

2.质量对比研究关键点

（1）性状

关注两种干燥方式饮片在大小、色泽、表面特征（如皱缩程度）、质地等方面的差异，除了定性的客观描述外，应获得实验研究数据。大小可测定长度、宽度、高度、厚度、直径等数据，与鲜药材比较，计算“收缩率”，拟定合理的冻干饮片大小范围。色泽可通过色彩色差计或其他方式检测；质地可通过质构检测仪或其他方式检测。

（2）鉴别

关注两种干燥方式饮片薄层色谱鉴别的差异，在操作过程中应采用定量点样、固定薄层色谱板等，确保实验结果的可比性。

（3）检查

关注两种干燥方式饮片在水分、总灰分、酸不溶性灰分的差异。

（4）特征图谱/指纹图谱

按照《中国药典》四部通则0512和0521进行研究，比较两种干燥方式饮片的特征图谱/指纹图谱（可提供针对不同类别成分的特征图谱/指纹图谱），说明具有基本一致的物质基础。

（5）浸出物

关注两种干燥方式饮片浸出物（水溶性、醇溶性）的差异。

（6）含量测定

关注两种干燥方式饮片主要成分的含量差异。

（六）质量标准研究

1.饮片质量标准内容主要包括：名称（品规）、来源、炮制、性状、鉴别、检查、特征图谱/指纹图谱、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、贮藏等。

2.应开展3批次及以上经过工艺验证的样品质量标准研究。

3.质量标准应参照《中国药典》《省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》《四川省中药饮片标准研究技术指导原则》等进行研究。

4.直接口服饮片应进行微生物限度检查，符合《中国药典》相关要求。

（七）稳定性研究

按照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则，通过加速试验和长期试验考察，确定产品的包装条件、贮藏条件及保质期。

（八）安全性评价研究

对于“基本原则及要求”中涉及的毒性饮片、孕妇禁用或慎用的饮片，应与普通干燥饮片作为对照，按照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则规定，进行单次给药毒性、重复给药毒性研究。研究必须在通过国家药监局药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的实验室进行。

（九）自检报告

应提供3批次经过工艺验证的样品的自检报告。

四、申请资料要求

1.申请资料纸张统一用国际标准A4 型规格，字体采用简体中文宋体，字号不小于小四号，每项资料均应有封面并单独装订。封面标明资料项目名称、申请人（盖章）、申请日期、试验单位名称（盖章）、地址、联系电话、试验负责人姓名（签字）、试验起止日期、原始资料保存地点、联系人姓名、电话（含手机）等。

2.涉及到研究过程中的原始资料提交备查，包括必要的数据、图谱、彩色照片、参考文献等。

3.送四川省药品检验研究院进行标准复核的3批样品，应与申请资料中自检报告的样品同批号。

五、申请资料目录清单

（一）综述材料

1.申请文件（红头）

2.资质证书复印件

包括统一社会信用代码、营业执照、药品生产许可证、医疗机构执业许可证等。

3.研究现状及立题依据

4.不构成侵权承诺书、专利情况及其权属状态说明书

5.研究及申报资料真实性承诺书

（二）药学研究资料

1.鲜药材研究资料

2.工艺研究资料

3.包装研究资料

4.质量对比研究资料

5.饮片质量标准草案及起草说明

6.稳定性研究资料

7.样品自检报告

（三）安全性研究资料

1.单次给药毒性研究资料

2.重复给药毒性研究资料

六、参考文献

1.国家药品监督管理局.中华人民共和国药品管理法.2019

2.国家药品监督管理局.省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则.2018

3.国家药典委员会.中华人民共和国药典.2020

4.国家药典委员会.国家药品标准工作手册(第四版）.2013