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屠呦呦在工作中(翻拍资料照片)。 新华社发
屠呦呦研究员工作室展览的青蒿标本。 本报记者 王美华摄
图为4月20日，贵州省仁怀市茅台镇卫生院的医护人员走进居民小区，开展以“防止疟疾输入再传播，共创无疟世界”为主题的健康宣传活动。 陈 勇摄(人民视觉)
图为4月24日，当地员工在苏丹北喀土穆的上海-苏丹制药有限公司工作。该公司是非洲地区最早实现青蒿素类抗疟药本地化生产的中外合资企业。 穆罕默德·海德尔摄(新华社发)
4月25日是世界防治疟疾日，今年是青蒿素问世50周年。自2000年以来，全球疟疾死亡率大大下降。这其中，“中国神草”青蒿素功不可没。日前，本报记者走进中国中医科学院中药研究所屠呦呦研究员工作室，重温青蒿素的故事。
中医药献给世界的礼物
提起疟疾，人们自然会想到青蒿素和它的发现者屠呦呦。
20世纪60年代，抗性疟蔓延，抗疟新药研发在国内外都处于困境。1969年1月，屠呦呦突然接到紧急任务：以课题组组长的身份，与全国60家科研单位、500余名科研人员一起，研发抗疟新药。
屠呦呦从本草研究入手，仅用了3个月时间，就收集整理了2000多个方药，并以此为基础编撰了包含640种药物的《疟疾单秘验方集》等资料。经过两年时间，她的团队逐渐壮大。历经数百次失败后，屠呦呦的目光锁定中药青蒿：他们发现青蒿对小鼠疟疾的抑制率曾达到68%，但效果不稳定。
为了寻找不稳定的原因，屠呦呦再次重温古代医书。东晋葛洪《肘后备急方》的记载“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”给了屠呦呦新的灵感。通过反复思考、不断尝试，她创建了低温提取青蒿抗疟有效部位的方法。1971年10月4日，屠呦呦团队获得了对鼠疟原虫抑制率达100%的青蒿乙醚中性提取物，这是青蒿素发现史上最为关键的一步。最终，屠呦呦团队于1972年发现了青蒿素。
青蒿素的问世，为全世界饱受疟疾困扰的患者带来福音。据世界卫生组织不完全统计，青蒿素作为一线抗疟药物，在全世界已挽救数百万人生命，每年治疗患者数亿人，为全球疟疾防治、佑护人类健康作出了重要贡献。屠呦呦也因此获得诺贝尔生理学或医学奖及国家最高科学技术奖。
“青蒿素是人类征服疟疾进程中的一小步，是中国传统医药献给世界的一份礼物。”中国中医研究院终身研究员兼首席研究员、青蒿素研究中心主任屠呦呦说。
屠呦呦团队成员、中国中医科学院中药研究所研究员廖福龙表示：“青蒿素应用了半个世纪，没有特别明显的抗药性，至今仍是世界抗疟首选的一线药物。尽管中国没有疟疾了，但是我们还要继续努力，因为全球还有疟疾，人类的命运是共同的。”
抗药性研究取得进展
历经半个世纪，青蒿素对全球疟疾防治功不可没，但其治疗疟疾的深层机制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗药性，是屠呦呦一直关心的问题，也是全球抗疟面临的最大挑战。
“我们近些年一直在围绕青蒿素作用机理、抗药性问题以及如何扩大青蒿素类药物的适应症等方面展开研究。”廖福龙说，近几年对青蒿素的研究取得了进展，青蒿素作用于人体机制的研究有了新的突破，“作用机理是多靶点模式，疟原虫有很多蛋白，青蒿素跟它的100多种蛋白都可以结合，之后把这些蛋白变成了不能活跃的蛋白，疟原虫被杀死。这个模式说明这个药物是好药，它不容易产生耐药和抗药性，只不过是敏感性有所下降。”
2019年6月，屠呦呦团队对外公布，经过多年攻坚，团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新进展，获得世界卫生组织和国内外权威专家的高度认可。
屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚介绍，青蒿素在人体内半衰期(药物在生物体内浓度下降一半所需时间)很短，仅1至2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至8小时。而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，以规避敏感杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显的抗药性，使青蒿素联合疗法出现失效。
对此，团队提出了新的应对治疗方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。
“在可预见的未来，继续合理和战略性地应用青蒿素联合疗法，是应对治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一解决方案。”王继刚说。
青蒿素问世50年，未来它的适应症是否会有所扩大？“此前试验表明，青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势。”廖福龙说，目前正在开展二期临床试验，预计9月份可以揭盲，但双氢青蒿素治疗红斑狼疮的作用机理，还有待进一步研究。
胸怀祖国、敢于担当
如今，年过九旬的屠呦呦依然心系青蒿素的研究，关心中医药的薪火相传。
据廖福龙介绍，近年来，屠呦呦由于年纪渐长，不能亲临现场工作，但是每个月她都会看青蒿素研究中心的书面汇报，遇到重大科研方向性问题，工作人员还会去她家中面对面沟通，“现在和她聊天，她最感兴趣的还是青蒿素研究”。
“去年6月，世界卫生组织宣布中国通过消除疟疾认证。得知这一消息后，屠老先是特别高兴，紧接着就问，还有哪些国家没有消除疟疾？面对这些国家，我们又能做些什么？”屠呦呦的学术秘书袁亚男提及这一细节，感慨万千。
2020年初，新冠肺炎疫情暴发后，屠呦呦主动向中药研究所打来电话，询问青蒿素、中医药在抗击疫情方面有没有可以发挥作用的地方，让大家主动思考研究。
让屠呦呦牵挂的，还有中医药事业的后继者。工作室讲解员隋博元是个年轻小伙子，他对记者说，屠老师经常会问，所里又来了哪些年轻人、都是哪里毕业的。“有时候还会主动要人家电话号码呢!”隋博元笑着说，屠老师常说传统中医药是个宝库，一定要继承好、发扬好，年轻人走上这条道路，就要有一种执着坚持的精神。
在廖福龙看来，青蒿素不仅仅是中国医药在国际医疗健康领域中的一项原创成果，更折射出当代中国科研人员的精神风貌，那就是他们对于国家任务的责任与担当，“现在已经被总结成一种精神：胸怀祖国、敢于担当，团结协作、传承创新，情系苍生、淡泊名利，增强自信、勇攀高峰。”
“屠老师经常强调，从青蒿到青蒿素的研发过程只是中医药创新的一种途径，中医药的传承和发展还有多种途径和可能性。”廖福龙说，更好地发挥中医药的优势和作用，为全球疟疾防治、人类健康作出贡献，仍然是科研人员不断努力的方向。