转自：中国医药报

□ 胡镜清 柏冬 王传池 张俊华

医药创新能力是国家综合实力的重要组成部分和不可或缺的强国要素。中医药深度参与抗击新冠肺炎疫情全过程，在全球抗疫中展现出独特价值与贡献。过去40年里，随着临床流行病学、循证医学等学科的引入，我国中药临床研究质量和水平显著提升，许多高质量和高水平的中医药临床研究（包括以注册为目的的新药临床试验）相继开展，一批中药成功在国内外注册上市，促进了中医药产业的发展，以及中医药的国际化进程。

中医药“出海”步伐加快

根据世界卫生组织统计，中医已在澳大利亚、加拿大、奥地利、新加坡、越南等29个国家和地区以政府立法形式得到承认，已有18个国家和地区将中医药纳入医疗保险，许多中药品种先后在欧盟、俄罗斯、新加坡、古巴、越南等国家和地区注册，涉足国际市场的中药企业逐步增多。

欧盟于2004年颁布了其现行的传统草药药品（THMP）2004/24/EC法令，针对具有长期传统应用但缺乏现代研究证据的THMP实行简化注册，减免了产品通用技术文件（CTD）申报资料中的“非临床”与“临床”研究部分，只需采用文献、专家证据和安全性综述与报告，证明产品具有充分的传统应用及安全性即可注册上市，大大降低了注册难度。该项法令使包括中药复方产品在内的THMP获得欧盟药品市场准入机会。目前，已有成都地奥制药的地奥心血康胶囊、天士力的丹参胶囊、同仁堂的愈风宁心片、香雪剑桥的板蓝根颗粒等品种获准在欧盟注册上市。

中药可以以“传统申请”的途径在加拿大申请天然药品注册。这一申请途径的前提是品种的组方、制备过程和适应症必须具备50年以上的应用时间。在申报文件准备上，对品种疗效方面的申报资料要求相对灵活，但十分关注品种的安全性和质量。2008年7月，天士力的复方丹参滴丸和柴胡滴丸作为传统药的申请通过了加拿大卫生部的全部评审程序。2016年和黄药业的胆宁片获得加拿大卫生部天然药品和非处方药局的上市许可证。除此之外，香雪制药的橘红痰咳液、抗病毒口服液分别于2012年和2016年获加拿大注册批件。

奇星药业生产的“华佗再造丸”是我国保密品种之一，已进入俄罗斯、加拿大、澳大利亚、越南等27个国家和地区，还进入了越南的医保目录和俄罗斯的基药目录，并于2010年取得俄罗斯药品永久注册证书。2012年5月，奇星药业与白俄罗斯国家心脏病学科学实践中心签订华佗再造丸治疗脑卒中恢复期循证医学临床研究协议，联合启动“华佗再造丸”循证医学临床研究。

2005年，北大维信的血脂康作为处方药在新加坡注册成功；2006年血脂康临床研究结果在挪威发表；2011年，血脂康临床研究成果进入《欧洲血脂管理指南》。

康莱特注射液自2001年起在俄罗斯进行临床试验，2003年获得俄罗斯卫生部颁发的药品注册证书，2005年在俄罗斯上市。

以岭药业的连花清瘟胶囊在巴西、印度尼西亚、加拿大、泰国、新加坡、菲律宾、俄罗斯等20余个国家和地区以“中成药”“药品”“植物药”“天然健康产品”“食品补充剂”“现代植物药”“天然药物”等身份注册，并获得上市许可。

香雪制药的橘红痰咳液于2013年获肯尼亚注册批件，小儿化食口服液于2017年获新加坡健康科学局上市许可。

与其他国家和地区有很大不同的是，根据2004年美国食品药品管理局（FDA）颁布的《植物药产品指南》，目前中药如果想以药品的身份在美国上市，只能通过新药申请（NDA）路径获批上市。近年来约有10个品种向美国FDA递交了新药临床试验申请（IND）。其中，天士力的复方丹参滴丸、杏灵科技的杏灵颗粒以及和记黄埔的HMPL-004等3种中药制剂获准进入Ⅲ期临床试验阶段。

中药国际多中心临床研究进展

近年来，中药国际多中心研究呈现逐年增长态势，但总数还是不多。以“Chinese herbal medicine”为关键词在美国临床试验注册中心平台进行检索，共发现212个在欧美开展的中药临床试验项目（截至2022年4月12日）。其中，156个临床试验项目来自东亚，22项来自北美，其余来自东南亚、欧洲等地。可惜的是，这些项目大多在某一个国家开展研究，很难见到真正意义上的国际多中心临床试验。另外，从研究状态看，67项研究已正常结束（31.60%），39项研究正在招募参与者（18.40%），24项研究尚未开始招募参与者（11.32%），3项研究正在进行中（1.42%），其余研究因各种原因提前停止。从试验阶段看，86项研究（40.57%）为Ⅱ期临床试验，34项研究（16.04%）为Ⅲ期临床试验，21项研究（9.91%）为Ⅰ期临床试验，其余为Ⅳ期临床试验或早期的探索性试验等。

公开发表的中药多中心临床试验SCI文献数量同样呈现逐年增长态势，主要集中在近10年，近两年受新冠肺炎疫情影响下降较明显。以“herbal medicine AND Randomized control AND multicenter”在NewPubmed文献分析系统上进行检索，共得到326篇文献（截至2022年4月12日）。其中，1989—2000年为4篇，占比1.2%；2001—2010年为47篇，占比14.4%；2011—2022年4月12日275篇，占比84.4%。2020年发表文献数量最多，达59篇，2021年下降为21篇，2022年前4个月仅6篇。我国是开展中药多中心临床试验和发表相关SCI文献最多的国家，共发表SCI文献263篇，占比84.4%；其次分别为日本、美国、韩国、巴基斯坦等，分别占比5.2%、2.8%、2.5%、2.1%。中国北京、上海、广州、天津、成都，日本东京、福冈、京都、千叶以及巴基斯坦卡拉奇分别是境内外参与中药多中心临床试验较多的城市。研究主要涉及肿瘤、心血管、呼吸、消化等系统疾病。

海外开展的中药多中心临床试验将近70%聚焦在经典中药方剂和中成药上，其余30%则针对膳食补充剂和植物提取物等。如日本开展的五苓散治疗舌痛、预防慢性硬膜下血肿复发；大黄牡丹汤治疗急性憩室炎；六君子汤治疗宫颈癌或宫体癌；大建中汤治疗肝移植术后肠功能障碍、结肠癌、胰腺癌切除术后麻痹性肠梗阻；半夏泻心汤治疗结肠直肠癌；防风通圣散治疗肥胖型高血压；金匮肾气丸治疗化疗诱发的外周神经病（神经毒性）；吴茱萸汤治疗头痛等。此外，还有美国开展的五味丸加减治疗食物过敏，以及韩国开展的棕榈丸治疗慢性腰痛，五积散、当归四逆汤治疗手脚冷过敏等。

中药国际多中心临床试验展望

中医药“人用经验”受到国际重点关注，有效利用好历史“人用经验”是盘活中医药原创科技资源存量的重要途径。近年来，围绕传统植物药领域的监管，一些国家和地区发布了针对人用经验的新药研发政策法规。例如，2016年12月，美国FDA发布《Botanical Drug Development Guidance for Industry》，对植物药上市前审批进行指导，要求在申报Ⅰ期和Ⅱ期临床试验时提供人用经验资料，以便对临床前及临床研究提出监管要求；欧盟、日本、韩国等国家和地区围绕传统植物药、汉方药、古典医书处方也有特殊的审评审批监管政策。“人用经验”是基于中医药长期临床实践而形成的具有一定规律性、可重复的关于中医药诊疗经验的总结，历史的中药人用经验主要载于古籍医案，当今的中药成方应用经验主要来源于医疗机构制剂及名老中医等专家经验方。不难看出，坚持以临床价值为导向，构建中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”的中药审评证据体系，将成为新时期中医药迈向高质量、国际化发展的重要创新路径。如何围绕中药连绵数千年的历史“人用经验”，总结科学规律，挖掘科学价值，对于中药的提质增效，以及推动中药国际化进程都具有深远的战略意义和重要的现实意义。

开展高质量多中心临床试验仍是中药进军国际主流医药市场的必经之路。与国际标准接轨，以高质量临床研究证据支撑的中药产品可以走得更远。自《药物临床试验质量管理规范》（GCP）实施以来，我国新药临床试验整体质量有了显著提升，但仍存在一些不足。《“十四五”医药工业发展规划》中提到，支持国内临床研究机构积极参与和组织国际多中心临床研究，提升临床研究国际化水平。因此，在遵循我国现行GCP及国际人用药品注册技术协调会（ICH）GCP的大前提下，针对中药多中心临床试验特点制定有针对性的质量控制措施，对促进我国中药新药研发、进军国际主流医药市场具有重要的战略意义。

进一步创新既符合国际规范又符合中医药特色的临床评价技术和方法十分重要。近年来，国际药物临床试验的新技术和新方法逐渐应用到中药新药临床试验中。如突破了长期以来临床试验设计与分析时通常选用频率统计方法的适应性设计；为了提高临床试验纳入人群的准确性，减少混杂因素等出现的富集策略；为了提高临床试验效率，缩短临床试验时间，降低临床试验成本，使用主方案等高效临床试验设计策略，以及篮式设计、伞式设计等。2019年，我国正式实施ICH《E17：多区域临床试验计划与设计的一般原则》。寻找疾病的药物治疗当中符合中药作用特点的、能给患者带来明显临床价值和受益的临床定位，并针对这类研究目的和临床定位寻找、研究、建立和制定科学的、具有共识的临床疗效评价工具和评价方法，将成为中药新药临床评价方法学领域的重要研究方向。

近年来，国家发布的有关法律法规中，都十分重视中药特色临床价值。什么是中药特色临床价值、如何科学地表达它，是事关中医药行业高质量发展的“命门”问题之一。人口老龄化、慢性非传染性疾病造成的健康问题，以及新冠肺炎等传染病的威胁，都对中医药提出了新的需求。但是，与中医药受到热捧形成对照的是，中药产业发展速度近年来却出现下滑态势，其中一个重要原因就是其特色临床价值一直未能被说清楚。其中，明确和表达临床疗效是重点，而不是阐明物质基础和作用机制。例如，屠呦呦因发现治疗疟疾的青蒿素而获得诺贝尔生理学或医学奖，但青蒿素的作用机制还在研究中。当然，临床疗效的科学证据可以是多种多样的，中药临床价值的表达不应该只是随机对照试验结果，还可以有更多的素材，如医案、经典著作、临床经验记录等。就连循证医学掌门人Gordon Guyatt都曾说过，任何经验性的观察都可以构成潜在的证据，无论其是否被系统收集。新的中药新药审评审批制度改革的焦点放在临床试验和人用经验再加上中医理论阐释的“三结合”上，就是要系统挖掘和科学评价指向同一研究结论的多元证据。

近些年，国家对中医药的投入进一步加大，在“一带一路”建设、中医药龙头企业加速海外布局等因素推动下，中医药国际化迎来全方位、立体化、多层次的发展局面。虽面临标准接轨、政策壁垒、知识产权保护等诸多挑战，任重而道远，但未来可期。

（作者单位：中国中医药科技发展中心、中国中医科学院中医基础理论研究所、天津中医药大学中医药研究院）